Un professeur d'université russe, âgé de plus de soixante-dix ans, souffre d'un myélome multiple avancé. Après de multiples traitements et deux récidives de greffe autologue, il a entendu parler de la thérapie CAR-T, une thérapie anticancéreuse de pointe, en Chine. Il s'est donc rendu en Chine pour recevoir ce traitement et a pu quitter l'hôpital après 13 jours de perfusion. Lors du dernier suivi, le médecin a constaté une rémission complète.
La thérapie CAR-T, ou thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique, représente une avancée majeure dans l'immunothérapie cellulaire personnalisée du cancer. Ce procédé consiste à prélever les lymphocytes T du patient, puis à les modifier génétiquement in vitro afin d'améliorer leur capacité à reconnaître spécifiquement les cellules cancéreuses. Ces lymphocytes T modifiés (cellules CAR-T) sont ensuite réinjectés au patient.
KQ-2003 est un produit de thérapie cellulaire CAR-T à double ciblage BCMA/CD19, utilisant la structure CAR parallèle la plus récente pour améliorer l'activité et la persistance cellulaires, et la structure CAR double atténue l'évasion antigénique de la thérapie à cible unique.
Une étude prospective initiée par un investigateur (NCT04714827) en Chine vise à évaluer la sécurité, la tolérance et l'efficacité préliminaire des cellules CAR-T KQ-2003 chez les patients atteints de myélome multiple récidivant/réfractaire (RRMM), en particulier chez ceux atteints d'une maladie extramédullaire (EMD).
Méthode
Cet essai prospectif, multicentrique, ouvert, à doses croissantes, inclut des patients atteints de myélome multiple réfractaire ou en rechute (MMRR) ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure, incluant un inhibiteur du protéasome (IP), un agent immunomodulateur (IMiD) et/ou un anti-CD38. Les patients ont reçu une lymphodéplétion par fludarabine (30 mg/m²/jour) et cyclophosphamide (300 mg/m²/jour) du jour -5 au jour -3, suivie d'une perfusion intraveineuse unique de cellules CAR-T KQ-2003 (jour 0) à trois niveaux de dose (ND) selon un schéma standard 3+3 : ND1, ND2 ou ND3 (1,0, 2,0 ou 3,0 × 10⁶ cellules CAR+/kg). L'objectif était d'évaluer la sécurité, la tolérance, l'efficacité préliminaire et les caractéristiques pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD), et de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et la toxicité limitant la dose (TLD). La réponse hématologique a été évaluée selon les critères de l'IMWG et la maladie résiduelle minimale (MRD) par cytométrie de flux de nouvelle génération (NGF). La maladie résiduelle endothéliale (EMD) a été évaluée selon les critères de réponse PET de la proposition.
Résultats
Au 25 juillet 2024 (date limite d'inclusion des données cliniques), 23 patients (52,2 % d'hommes ; âge médian : 64 ans [52-77 ans]) atteints de myélome multiple réfractaire ou en rechute (MMRR) ont reçu le protocole KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 et 9 DL3). La durée médiane du suivi était de 13,7 mois (2,1-35,2 mois). Les patients avaient reçu en médiane 5 lignes de traitement antérieures (2-11). 91,3 % (21/23) étaient triplement réfractaires et 26,1 % (6/23) quintuplement réfractaires. 65,2 % (15/23) présentaient un profil cytogénétique à haut risque ou à très haut risque.
60,9 % (14/23) des patients présentaient une EMD au départ, dont 7 extramédullaires extra-osseux (EM-E), 5 extramédullaires liés à l'os (EM-B) et 2 patients avec les deux.
Dans le groupe EMD, 5 patients (5/14, 35,7 %) ne présentent aucun indicateur hématologique mesurable et la réponse a été évaluée par PET-CT.
Le taux de réponse hématologique global (TRG) était de 100,0 % (18/18), avec un taux de RC/RCs de 88,9 % (16/18) et un taux de VGPR de 11,1 % (2/18). Le délai médian d'obtention de la première réponse était de 1,2 mois (n = 18, intervalle : 0,6–3,1 ; 22,2 % ≤ 1,0 mois), et le délai médian d'obtention d'une RC/RCs était de 2,7 mois (n = 16, intervalle : 0,6–9,1 ; 50,0 % ≤ 3,0 mois). Parmi les 19 patients évaluables pour la MRD, 100 % étaient MRD-négatifs (10-5), et les taux de MRD-négatifs à 6 et 12 mois étaient respectivement de 80,0 % (8/10) et 100,0 % (3/3).
Le taux de réponse objective (TRO) à la TEP chez les patients atteints de maladie métabolique extra-mammaire (MMEM) était de 85,7 % (12/14), incluant 64,3 % (9/14) de réponses métaboliques complètes (RMC), 21,4 % (3/14) de réponses métaboliques partielles (RMP) et 14,3 % (2/14) de stabilisation de la maladie métabolique (SM). Une réduction de la taille des plasmocytomes des tissus mous supérieure à 50 % (64,3 %, 9/14) et à 75 % (50,0 %, 7/14) a été observée chez respectivement 64,3 % et 50,0 % des patients atteints de MMEM. Chez les 5 patients atteints de MMEM sans indicateurs hématologiques mesurables, le TRO à la TEP était de 80 % (4/5) (2 RMC, 2 RMP et 1 SM).
La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte. Les taux de survie sans progression (SSP) et de survie globale (SG) à 6 mois étaient respectivement de 86,5 % (73,4–100) et de 86,2 % (72,8–100). À 12 mois, les taux de SSP et de SG étaient respectivement de 75,3 % (58,4–97,0) et de 86,2 % (72,8–100). La SSP et la SG médianes n'ont pas été atteintes.
Au total, 4 décès sont survenus, dont 2 survenus dans le cadre de l'étude et considérés comme liés au traitement (tous deux des cas de pneumonie sévère), et 2 décès liés à la maladie de Parkinson.
Un syndrome de relargage de cytokines (SRC) et un syndrome de neurotoxicité associé aux anticoagulants intravasculaires (SNAV) ont été observés respectivement chez 21/23 patients (91,3 %, grade 3/4 : 4,3 %) et chez 5/23 patients (21,7 %, grade 3/4 : 8,7 %). Le délai médian d’apparition du SRC était de 5 jours (intervalle : 1 à 9 jours), avec une durée médiane de 4 jours (intervalle : 1 à 15 jours). Le délai médian d’apparition du SNAV était de 10 jours (intervalle : 8 à 23 jours), avec une durée médiane de 3 jours (intervalle : 1 à 9 jours). Aucune toxicité dose-limitante (TDL) n’a été observée.
Le nombre de copies (VCN) des cellules T CAR+ KQ-2003 a montré une Tmax médiane de 14,0, 11,5 et 9,0 jours dans les groupes DL1, DL2 et DL3, respectivement. La Cmax médiane était de 140,6, 168,2 et 83,9 copies/µg d'ADN, avec une persistance prolongée. Parmi les patients suivis pendant 6 et 12 mois, 66,7 % (10/15) et 62,5 % (5/8) présentaient des cellules T CAR+ détectables dans le sang périphérique.
Conclusions
Le CAR-T KQ-2003, ciblant à la fois BCMA et CD19, a induit une réponse précoce, profonde et durable chez les patients atteints de myélome multiple réfractaire ou en rechute, avec un profil de sécurité acceptable. Plus important encore, il a démontré une efficacité prometteuse chez les patients atteints de formes extra-artérielles, y compris les formes extra-artérielles réfractaires, ce qui justifie des investigations complémentaires.
Actuellement, de nombreux essais cliniques CAR-T sont en cours en Chine et recrutent des patients. Pour toute question relative aux nouveaux médicaments et technologies, vous pouvez contacter le service international d'oncologie de l'hôpital régional d'oncologie de Pékin Sud.
Numéro de téléphone : 4008803716
E-mail:myimmnet@163.com
Références
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Date de publication : 26 novembre 2024