Le 5 mars 2025, Ascentage Pharma a annoncé que son médicament, l'olverembatinib, s'est vu accorder une désignation de thérapie révolutionnaire (BTD) par le Centre d'évaluation des médicaments (CDE) de l'Administration nationale des produits médicaux (NMPA) de Chine, pour une combinaison avec une chimiothérapie à faible intensité pour le traitement de première ligne des patients nouvellement diagnostiqués atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) positive au chromosome Philadelphie (Ph+).
Il s'agit de la troisième autorisation de mise sur le marché (BTD) accordée à l'olverembatinib en Chine, la première BTD ayant été accordée en mars 2021 pour le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC) résistante et/ou intolérante aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de première et de deuxième génération ; et la deuxième BTD accordée en juin 2023 pour le traitement des patients atteints de tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) déficiente en succinate déshydrogénase (SDH) ayant reçu un traitement de première ligne.
Annoncé lors de la 66e réunion annuelle de l'American Society of Hematology (ASH) Sécurité et efficacité de l'olverembatinib (HQP1351) combiné au lisaftoclax (APG-2575) chez les enfants et les adolescents atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à chromosome Philadelphie positif en rechute/réfractaire (LLA Ph R/R) : premier rapport d'une étude de phase 1.
L’olvéembatinib, un nouvel inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de troisième génération, est bien toléré et exerce une activité antileucémique puissante et durable chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique (LMC-PC) fortement prétraités, avec ou sans mutation T315I. Le lisaftoclax, un nouvel inhibiteur de BCL-2 actuellement en développement, a démontré des bénéfices antitumoraux cliniques chez des patients atteints de plusieurs hémopathies malignes. À l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement efficace pour les patients pédiatriques atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Ph+ réfractaire ou en rechute (R/R). Cette étude a été conçue pour explorer la sécurité, l’efficacité et le profil pharmacocinétique (PK) de l’olvéembatinib, seul ou en association avec le lisaftoclax, chez les enfants et les adolescents atteints de LAL Ph+ R/R.
Il s'agissait d'une étude de phase 1b, ouverte (NCT05495035), incluant des enfants et adolescents de moins de 18 ans atteints de leucémie aiguë lymphoblastique Ph+ en rechute ou réfractaire, résistante ou intolérante à au moins un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) (un traitement antérieur par ITK n'était pas pris en compte en cas de mutation T315I). Les patients devaient présenter un score de performance de Karnofsky/Lansky adéquat et une fonction organique normale. Les patients présentant des troubles symptomatiques du système nerveux central ou des saignements importants, sans lien avec la leucémie aiguë lymphoblastique Ph+, étaient exclus. L’olvérembatib a été administré par voie orale à la dose équivalente adulte (DEA) de 40 mg un jour sur deux pendant 2 semaines (jours [J] 1 à 14), puis à la même dose en association avec le lisaftoclax à une dose quotidienne (QD) de 200/400/600 mg DEA du J13 au J42 (une augmentation progressive de la dose sur 3 jours, du J13 au J15, a été nécessaire). La dexaméthasone (6 mg/m² deux fois par jour) a été administrée par voie orale QD du J15 au J42. Les critères d’évaluation principaux comprenaient l’évaluation de la tolérance, le taux de réponse objective (TRO), le taux de négativité de la maladie résiduelle mesurable (MRD) et les caractéristiques pharmacocinétiques de l’olvérembatib seul ou en association avec le lisaftoclax.
De septembre 2022 à juin 2024, 10 patients ont été inclus dans l'étude. L'âge médian (intervalle) était de 13,0 ans (11-15 ans), et 6 patients étaient de sexe masculin. Le poids corporel médian (intervalle) était de 49,85 kg (35,9-86,0 kg). Neuf patients (90,0 %) exprimaient le transcrit p190 et un patient (10,0 %) exprimait le transcrit p210. Trois patients présentaient des mutations du gène BCR-ABL1 [2, T315I ; 1, F317L (c.951C>A)] à l'inclusion. Après l'arrêt prématuré d'un patient de l'essai suite à une crise convulsive survenue au jour 1 du cycle 1 (J1C1), 9 patients éligibles ont été inclus dans le modèle d'escalade de dose 3+3 (n = 6, R/R ; n = 3, intolérants) : 3 patients dans chaque bras (A, B et C) aux doses de lisaftoclax assignées de 200, 400 et 600 mg (AED), respectivement. Ces patients ont terminé 42 jours de traitement et ont été évalués pour les critères d'évaluation principaux. Six des 10 patients ont présenté des événements indésirables hématologiques de grade ≥ 3 survenus sous traitement, notamment une anémie (3/10), une neutropénie (7/10) et une thrombocytopénie (3/10) ; un patient a présenté une augmentation de l'alanine aminotransférase de grade 3 ayant conduit à l'arrêt du traitement, et un patient a présenté une crise convulsive à J1C1 (entraînant l'arrêt prématuré de l'essai). Parmi les 6 patients évaluables pour les réponses morphologiques, les taux de réponse objective (rémission complète [RC] + RC avec récupération hématologique incomplète), de réponse partielle et d'absence de réponse étaient respectivement de 2 (33,3 %), 2 (33,3 %) et 2 (33,3 %) à la fin de la monothérapie par olverembatinib (EOM) et de 5 (83,3 %), 0 et 1 (16,7 %) à la fin du traitement combiné par olverembatinib et lisaftoclax (EOC). Cinq des 7 patients évaluables ont atteint une négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD), dont 1 à la fin de l'EOM et 4 à la fin de l'EOC. Les analyses pharmacocinétiques préliminaires ont révélé des caractéristiques pharmacocinétiques similaires et une exposition comparable entre les populations pédiatrique et adulte pour l'olverembatinib et le lisaftoclax. Aucune accumulation significative n'a été observée après administration répétée et aucune interaction médicamenteuse n'a été constatée entre l'olverembatinib et le lisaftoclax.
Ces données préliminaires ont montré que l'olverembatinib en association avec le lisaftoclax semble constituer un traitement sûr et efficace chez les patients atteints de LAL Ph1 réfractaire ou en rechute. Ce traitement a permis d'obtenir des taux de rémission complète prometteurs sans chimiothérapie ni immunothérapie intensives. L'étude est actuellement en phase d'expansion de dose.
Actuellement, de nombreux essais cliniques évaluant de nouvelles technologies anticancéreuses sont en cours en Chine et recherchent des patients. Pour toute question relative aux nouveaux médicaments et technologies, vous pouvez contacter le service international d'oncologie de l'hôpital régional d'oncologie de Pékin Sud.
Numéro de téléphone : 4008803716
Email：myimmnet@163.com
Références
1.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d
2.发现和开发一流的小分子癌症疗法的领导者 - (ascentage.com)
Date de publication : 12 mars 2025